Simplício nasceu na cidade italiana de Tivoli e seu pai se chamava Castino. Depois disso, os dados que temos dele se referem ao período que exerceu a direção da Igreja, aliás uma fase muito difícil da História da Humanidade: a queda do Império Romano.
Ao contrário do que se podia esperar, teve um dos pontificados mais longos do seu tempo, quinze anos, de 468 a 483.
Nessa época, Roma , depois de resistir às invasões de godos, visigodos, hunos, vândalos e outros povos bárbaros, acabou sucumbindo aos hérulos, chefiados pelo rei Odoacro, que era adepto do arianismo e depôs o imperador Rômulo Augusto.
A partir daí, conquistadores de todos os tipos se instalaram, depredaram, destruíram e repartiram aquele Império, tido como o centro do mundo. Roma, que era sua capital, sobreviveu. Nesse melancólico final, a única autoridade moral restante, a que ficou do lado do povo e acolheu, socorreu, escondeu e ajudou a enfrentar o terror, foi a do Papa Simplício.
Ele fazia parte do clero romano e foi eleito para suceder o Papa Hilário. Tinha larga experiência no serviço pastoral e social da Igreja e uma vantagem: ter convivido com o Papa Leão Magno, depois proclamado santo e doutor da Igreja, que deteve a invasão de Átila, o rei dos bárbaros hunos.
Ao Papa Simplício, nunca faltou coragem, fé e energia, virtudes fundamentais para o exercício da função.
Ele soube manter vivamente ativas as grandes basílicas de São Pedro, São Paulo Fora dos Muros e São Lorenço, que a partir do seu pontificado passaram a acolher os católicos em peregrinação aos túmulos dos Santos Apóstolos.
Depois construiu e fundou muitas igrejas novas, sendo as mais famosas aquelas dedicadas a São Estevão Rotondo e a Santa Bibiana.
Trabalhou para a expansão das dioceses e reafirmou o respeito à genuína fé em Cristo e à Igreja de Roma.
Os escritos antigos registram suas várias cartas à bispos, orientando sobre a forma de enfrentar o nestorianismo e o monofisitismo, duas heresias orientais que na época ameaçavam a integridade da doutrina católica e vinham se espalhando por todo o mundo cristão.
Mas o Papa Simplício se manteve ativo ao lado do povo, ensinando, pregando, dando exemplo de evangelizador, apesar dessas e outras dificuldades. Além disso mostrou respeito a todo tipo de expressão da arte; foi ele que ordenou para serem colocados à salvo da destruição dos bárbaros os mosaicos considerados pagãos, da igreja de Santo André.
Morreu, amado pelo povo e respeitado até pelos reis hereges, no dia 10 de março de 483. Suas relíquias são veneradas na sua cidade natal, Tivoli, Itália.
Foi assim que Roma, graças à atuação do Papa Simplício, apesar de assolada por hereges de todas as crenças e origens, deixou de ser a Roma dos Césares passando a ser a Roma dos Papas e da Santa Sé.